par Didier Michelot - copyright 1999-2000

Mécanismes chimiques et biochimiques de l'intoxication

II semble erroné de relier des étapes métaboliques à des perturbations physiologiques car les métabolites actifs communément admis ne sont pas nécessairement les causes directes de la toxicité : des dérivés parents ou des métabolites secondaires peuvent aussi bien réagir avec les membranes et récepteurs et ainsi engendrer des espèces réactives méconnues. Ainsi, à la lumière des connaissances actuelles, on ne pourra que soupçonner l' implication de différents systèmes chimiques et biochimiques dans le processus toxique et non présenter des théories bien établies. Deux réactions principales caractéristiques des hydrazines seraient impliquées successivement lors du processus toxique in vitro et in vivo : la formation réversible d'hydrazones ou d'hydrazides, - puis les réactions d'oxydo-réduction. Les transformations in vivo peuvent correspondre à ces deux voies chimiques ; d'ailleurs, on considère souvent que la transformation de la gyromitrine Ia se fait en deux temps distincts : une phase stomacale où s'opère l'hydrolyse, d'abord en MFH II, puis, plus lentement en MMH llI, ensuite une phase hépatique ou la MMH (et peut-être la MFH) est oxydée en dérivés toxiques et probablement cancérigènes. Considérant la chimie des hydrazines, il faut signaler que la condensation de celles-ci avec des dérivés carbonylés, aldéhydes ou cétones, pour former des hydrazones, est une réaction rapide, stoechiométrique et thermodynamiquement favorisée. Ainsi, la condensation de la MFH (ou de la MMH) avec des dérivés de haut poids moléculaire lors de la croissance du champignon est fortement vraisemblable, elle expliquerait la persistance aprés séchage de la MFH liée dans ces champignons sous forme de composés Ij, confirmant ainsi leur toxicité résiduelle. L'hydrolyse de la gyromitrine par voie non enzymatique est accomplie facilement en milieu acide. Dans des conditions plus douces, in vitro, à37°C et dans des conditions d'acidité comparables à celles de l'estomac humain (PH 1 à 3), elle convertit en acétaldehyde et en MFH ll, puis en acide formique et MMH III. A PII 2 et in vitro, la moitié de la gyromitrine est dégradée en 122 heures, in vivo, les résultats sont variables, et sont conditionnés par l' acidité stomacale ; le taux de formation de MMH est plus faible que in vitro, cette différence est vraisemblablement liée aux multiples possibilités physiologiques de dégradation de cette molécule in situ. L'hydrolyse de la gyromitrine n'est pas complète ; en effet.: en plus de la MMH et de la MFH, il reste une quantité notable de gyromitrine (75 %) dans le fluide péritonéal de souris après traitement per os ou dans l'urine de lapins traités par une dose unique de 75 mg/kg (66 %). La gyromitrine a aussi été détectée par spectrographie infrarouge et ultraviolette après autopsie dans les viscères d'un malade. La toxine est alors excrétée ou fixée par l'organisme. Lors d'administration par voie orale ou intraveineuse de C-gyromitrine à des animaux, 89 % de la radioactivité initiale est excrétée par la peau et les voies respiratoires sous forme de C-CO2. La quantité fixée a marqué principalement le foie et les muscles squelettiques, respectivement 2 % et 1,7 % de la radioactivité initiale . Concernant la réactivité ultérieure des espèces chimiques mises en cause, il a déjà été montré que les dérivés de l'hydrazine possédant une fonction aminée libre peuvent former des hydrazones avec un groupement carbonylé du pyridoxal et ainsi perturber les systêmes enzymatiques qui utilisent ce cofacteur. C'est une explication de certains troubles nerveux (convulsions) mentionnés lors d'mtoxications par les hydrazines (et par G. esculenta). Ils sont reliés à une diminution de la concentration du neurotransmetteur inhibiteur : le GABA. Cette décroissance est due àl'inhibition de l'acide glutamique décarboxylase, enzyme impliquée dans la synthèse même du GABA et utilisant le phosphate de pyridoxal. Cette hypothèse largement citée dans la littérature a cependant été mise en doute, car la MMH induit des convulsions sans effet sensible simultané sur la concentration en GABA dans le cerveau ; la 5-hydroxytryptophane-décarboxylase assurant la conversion du 5-hydroxytryptophane en serotonine (inhibiteur de l'excitabilité neuronale) utilise aussi le pyridoxal et est susceptible d'inhibition par les hydrazines. La formation d'hydrazones avec les acides a-cétoniques tels que l'acide pyruvique et l'acide ß-cétoglutarique est un effet annexe envisageable. Une autre réaction spécifique du groupement aminé libre réside dans la formation d'hydrazides et en particulier d'acétyl-hydrazides. La capacité d'acétylation et la nature des dérivés engendrés est de nature polymorphe chez les organismes vivants, et en particulier chez l'homme, il est convenu de distinguer des acétyleurs rapides et des acétyleurs lents. Dans le cas des intoxications par G. esculenta ou par la MFH, il a été montré que l'acétylation est une voie de détoxification efficace (au contraire de l'acétylation de l'isoniazide qui est une étape déterminante dans le processus d'hépatotoxicité de ce composé. Ainsi, au sein d'une population d'individus exposés à une intoxication par G. esculenta , ce caractère distinctif du métabolisme peut expliquer le caractère idiosyncrasique : insensibilité ou hyperréceptivité.Le deuxième type de réaction chimique caractéristique des hydrazines peut rendre compte des altérations spécifiquement hépatiques : cytolyse et processus de cancérisation sur l'animal. Plusieurs travaux ont montré que le monooxydase de mammifères ainsi que la triméthylamine-déshydrogénase bactérienne à flavine, peuvent oxyder l'hydrazine pour former des diazènes : et les radicaux alcoyles qui interviennent ont pu être caractérisés par des "agents piègeants". Les espèces réactives peuvent interagir, soit sur les groupements prosthétiques des systèmes enzymatiques, tels que l'hème et le motif flavine, soit sur des acides aminés du site actif, soit enfin sur des molécules présentes pour piéger spontanément toute espèce réactive et par conséquent ayant pour fmalité la protection de la macromolécule fonctionnelle, telles que le glutathion. Dans les trois cas envisagés, on assiste à la perte de l'activité biologique, et plus tard à la destruction de l'organe, en l'occurrence le foie.