par
Didier Michelot - copyright 1999-2000
Le
syndrome phalloïdien (suite)
3.3.Traitement,
toxines et modes d'action
Le traitement mis en œuvre a déjà fait l'objet d'excellents
articles de référence [33,35,62,] ; il est essentiellement symptomatique,
mais parmi à diverses médications, on a associé parfois des antibiotiques
(pénicilline), du charbon actif per os et des antioxydants [27,30].
Cette thérapeutique, "à titre préventif" est controversée,
certains résultats ont toutefois conduit à une approche alternative
du mécanisme d'action. Eventuellement plusieurs rapports cliniques
ont établi que la transplantation hépatique s'avérait une solution
efficace avant l'installation de la phase parenchymateuse (voir
[76]).
La mise en évidence, l'isolement et la détermination de la structure
chimique des toxines phalloïdiennes ont été réalisés en presque
totalité par des chimistes, pharmacologues et toxicologues du
groupe Wieland (consulter l'ouvrage de référence de cet auteur
[148]).
Ces
toxines sont principalement les amatoxines, les phallotoxines
et les virotoxines (Figure 3). Les amatoxines sont des octacyclopeptides
; les phallotoxines et les virotoxines, des heptacyclopeptides.
Les cycles peptidiques des amatoxines et des phallotoxines sont
pontés par un motif tryptathionine ; ce motif fonctionnel est
décisif pour l'activité [145] : Dans le cas des amatoxines, l'atome
de soufre est présent sous forme d'une fonction sulfoxyde, de
configuration R qui lui confère toute son activité.
Les amatoxines, et, en particulier l'alpha-amanitine (Figure
4a) qui a donné lieu aux recherches les plus nombreuses et
les plus approfondies, sont les agents principalement responsables
du processus hépatotoxique. Les phallotoxines, et en particulier
la phalloïdine (Figure
4b), sembleraient également toxiques sur les hépatocytes,
mais cependant in vitro [25,142] et in vivo dans certaines conditions
[126,127] ; cette dernière molécule a surtout une action dans
l'atteinte gastro-intestinale et est connue pour son interaction
avec l'actine, cytosquelette de la cellule.
A
la suite de l'observation initiale de Wieland et Dose [146], qui,
dès 1954, notaient que la concentration des protéines sériques
diminuait de façon significative après administration d'alpha-amanitine
à des rats et des souris, le groupe de FIUME [121] explora cette
voie et montra que l'ARN polymérase de type II ADN dépendante
(appelée B par des auteurs qui l'isolèrent d'autres organismes)
s'avéra la cible privilégiée dans les cellules eucaryotes [16,117,126,128,138].
L'alpha-amanitine se lie rapidement à la sousunité B3 de façon
non covalente mais avec une très forte affinité (Kd = 10-9 M).
L'interaction entre l'ARN polymérase et les amatoxines conduit
à la formation d'un complexe très stable dont la constante de
dissociation dépend de la nature des amatoxines et de l'origine
de l'enzyme. Le groupement tryptathionine et l'atome de soufre
jouent un rôle primordial dans le processus [82,145].
