Chez
la souris, après administration de la toxine, la synthèse protéique
est déjà diminuée après une heure ; cependant, les premiers
symptômes cliniques n'apparaissent, en moyenne, qu'après 12
heures. Des données toxicologiques et biochimiques montrent
qu'il n'y a pas de corrélation directe entre les constantes
d'affinité de l'enzyme et la DL50 chez la souris. Par exemple,
l'alpha-amanitine présente une affinité quatre fois supérieure
à celle de l'amanulline (un dérivé semi-synthétique), alors
que la DL50 de l'alpha-amanitine est cent fois supérieure [147].
L'intervention des facteurs suivants - pharmacocinétique différente
de l'alpha-amanitine et de l'amanulline, quantité initiale protéique
non négligeable ou transport lent vers l'enzyme cible - ont
été avancés pour expliquer ces différences. D'autres hypothèses
complémentaires ont été également proposées : inhibition d'entités
distinctes (enzymes ou récepteurs spécifiques), plus récemment
une peroxidation de lipides membranaires (vide infra).
La
DL5O de l'alpha-amanitine est de l'ordre de 0,1 mg/Kg pour la
souris, pour l'homme la dose létale est estimée à la dose minime
de 7 mg, ce qui correspond à un seul spécimen fongique [144].Une
hypothèse antérieure a présenté un mécanisme de type substrat
suicide pour l'alpha-amanitine [77,78]. En effet, des molécules
naturelles ou synthétiques présentant un pharmacophore (ou "toxicophore")
comparable à celui de l'alpha-amanitine - une fonction sulfoxyde
reliée à un noyau aromatique par un méthylène - telles que la
sparsomycine [39,95], l'acide 2-amino-4-chloro-5-(p-nitrophénylsulfinyl)pentanoïque
[55], et encore l'omeprazole [67] ou bien plus encore ses nombreux
et récents homologues, qui sont des inhibiteurs d'enzymes et
dont le mécanisme d'action biochimique fait intervenir un acide
sulfénique intermédiaire. Ils exhibent une entité électrophile
très réactive, se lient à l'enzyme au niveau du site actif et
bloquent l'activité.
Le
syndrome phalloïdien
(suite)