par Didier Michelot - copyright 1999-2000

5. Le syndrome cortinarien

Le mode d'action des toxines des Cortinaires n'a pas été totalement élucidé ; d'ailleurs quelques hypothèses - fragmentaires - ont été proposées. La toxicologie de molécules proches, structurellement et fonctionnellement, de l'orellanine des pyridines N-oxides - et pouvant induire des problèmes néphrotoxiques n'a pas été décrite antérieurement
Une des premières hypothèses s'est appuyée non pas sur une similarité fonctionnelle, mais plutôt une analogie de structure - et de propriété biologique - entre l'orellanine et les herbicides Paraquat et Diquat [51,116]. Ces composés possèdent la sous-structure bipyridyle et exercent une action toxique sur les mammifères, principalement par une atteinte pulmonaire ; des symptômes d'insuffisance rénale leur sont aussi attribués [122]. Leur action toxique est généralement expliquée par des réactions de type redox - à la fois in vivo et in vitro - aboutissant avec l'intervention du NADPH ("Nicotinamide-Adenine Dinucleotide") à la formation d'espèces libres peroxy et hydroperoxy, entités hautement toxiques de par leur action sur les membranes lipidiques et conduisant à la disparition quasitotale du NADPH dans la cellule. La conjonction de ces deux effets peut expliquer sa destruction [120]. Cependant le NADPH en milieu aqueux est incapable de réduire l'orellanine [107]. Une hypothèse de photoactivation a aussi été avancée, avec intervention d'une espèce isoxazolinium, sur la base d'expérimentations sur la souris (avec la dose per os énorme de 50 mg/kg !) [2]. La comparaison avec des doses toxiques d'homologues de l'orellanine mettent en doute sa toxicité intrinsèque mais plutôt celle, encore une fois, d'un métabolite, ce qui confirme l'hypothèse d'une activation hépatique [109].
Actuellement, aucune explication au niveau moléculaire du mécanisme toxique de l'orellanine et de ses métabolites, ne peut être retenue de façon définitive, seules demeurent des hypothèses issues de certains travaux solidement étayés par des données expérimentales. L'orellanine doit ses propriétés néphrotoxiques à la présence simultanée d'une fonction N-oxyde et d'un groupement hydroxyle en position 3 ou 3' - le processus toxique implique des réactions de complexation et/ou des étapes oxydoréductrices (engendrant in situ des entités fortement cytotoxiques). Des travaux récents par résonance paramagnétique électronique (RPE) ont montré la formation, tant par voie chimique pure qu'in vitro, la formation d'une espèce semiquinone et très vraisemblablement d'espèces oxygène radical libre induisant au niveau de l'organe cible, le rein, l'effet cytotoxique in situ [108].
Les mécanismes induisant une atteinte rénale sont nombreux et complexes, dans la mesure ou ils résultent de la combinaison de facteurs biochimiques et physiologiques ; cependant, compte tenu des données expérimentales et cliniques relatives à ce type d'intoxication, deux possibilités se présentent. La première implique la biotransformation de la protoxine par la muqueuse gastro-intestinale, comme cela a été démontré dans de nombreux cas, mais plus probablement par le foie qui engendrerait un prémétabolite suffisamment stable pour s'accumuler dans le rein pendant la période de latence ou s'opérerait la potentialisation toxique.